Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ziliopathien

Dr. med. Sandra Wilson, Dipl.-Biol. Christina Sofeso


Wissenschaftlicher Hintergrund

Zilien gehören zu den elementar wichtigen Zellorganellen und dienen z.B. in der Niere als Mechano-, Chemo- und Osmosensoren. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen Signalwegen, die für eine adäquate Organentwicklung, die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und bei grundsätzlichen Entwicklungsprozessen wichtig sind. Am Aufbau von Zilien sind zahlreiche Proteine und damit Gene beteiligt, was die klinische und auch genetische Heterogenität der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen erklärt.

Bei den primären ziliären Dyskinesien (PCD) handelt es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen, bei denen die Anlage und Bewegung des Flimmerepithels (Cilien) in den Atemwegen gestört ist, wodurch es zu einer Infekt-Neigung der Atemwege, Nasennebenhöhlen und zu gehäuften Mittelohrentzündungen kommt. Des Weiteren kann es zu Fertilitätsstörungen durch Bewegungsstörung der Samenzellen oder Bewegungsstörung der Zilien in den Eileitern kommen. Bei zusätzlichem Auftreten einer seitenverkehrten Anlage der inneren Organe (Situs inversus) spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Inzwischen sind bereits mehr als 30 Gene identifiziert worden, die mit PCD bzw. Kartagener-Syndrom assoziiert werden. Der Begriff Heterotaxie wird für Patienten mit isoliertem Situs inversus verschiedenster Ausprägung verwendet, wobei hier oft auch Herzfehler und andere Organfehlbildungen wie z.B. Asplenie oder Polysplenie beobachtet werden. Bisher sind mehr als 10 Gene bekannt, die mit isolierter Heterotaxie assoziiert sind, meist handelt es sich um autosomal-dominant erbliche Ursachen, selten sind autosomal-rezessive und auch X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Aufgrund der phänotypischen Überlappung wird vermutet, dass es sich bei einigen Patienten mit der klinischen Diagnose einer Heterotaxie auch um ein Kartagener-Syndrom handeln kann, so dass dies bei der molekulargenetischen Diagnostik berücksichtigt werden muss. Zilien spielen unter anderem in den Nieren eine große Rolle. Sowohl polyzystische Nierenerkrankungen (autosomal-dominant und autosomal-rezessiv erbliche) als auch die Gruppe der Nephronophthisen zählen zu den Ziliopathien. Beim Krankheitsbild der Nephronophthisen (NPHP) handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die oft auch in Kombination mit zusätzlichen extrarenalen Manifestationen auftreten. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer Retinitis pigmentosa wird als Senior-Løken-Syndrom bezeichnet, mit dem aktuell 8 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit Sehnervenkolobomen oder Retinopathie und Kleinhirnwurmaplasie wird als Joubert-Syndrom bezeichnet, mit dem aktuell über 20 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit Kleinwuchs, schmalem Thorax mit kurzen Rippen, einer Polydaktylie und Retinopathie wird als Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom, Jeune-Syndrom oder auch als Ellis-van-Creveld-Syndrom bezeichnet, eine Gruppe von Erkrankungen mit der derzeit mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer okzipitalen Omphalozele, Polydaktylie und Leberfibrose wird als Meckel-Gruber-Syndrom bezeichnet, ein Phänotyp mit dem ebenfalls aktuell bereits mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Retinitis pigmentosa wird in Kombination mit verschiedensten anderen Fehlbildungen und Symptomen bei Ziliopathien sehr oft beobachtet, da Zilien im Auge eine große Rolle spielen. Beim Bardet-Biedl-Syndrom: Labor & Diagnostik | Gen-PanelBardet-Biedl-Syndrom (BBS) handelt es sich um eine Ziliopathie, bei der eine Retinitis pigmentosa, Nierenfunktionsstörungen und eine Polydaktylie in Kombination mit Adipositas, einem Hypogonadismus und Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Es handelt sich überwiegend um autosomal-rezessiv erbliche genetische Ursachen, allerdings wurde beim Bardet-Biedl-Syndrom auch eine sogenannte „triallelische Vererbung“ beschrieben. Es können mehr als zwei Mutationen in mehr als einem Genlokus ursächlich sein, so dass zu einer rezessiven Vererbung zweier Mutationen in einem Gen, noch eine weitere Mutation in einem anderen BBS-Gen als Modifikator zur klinischen Ausprägung der Erkrankung beitragen kann. Inzwischen wurden bereits 19 verschiedene BBS-Gene sowie noch weitere Modifikator-Gene beschrieben. Beim Alström-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die phänotypische Ähnlichkeiten zum Bardet-Biedl-Syndrom zeigt und die durch autosomal-rezessive genetische Veränderungen im ALMS1-Gen verursacht wird. Zu den Symptomen des Alström-Syndroms gehören eine Retinitis pigmentosa, eine Adipositas, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, eine Insulin-Resistenz und Hyperinsulinämie sowie eine dilatative Kardiomyopathie. Auch die Gruppe der Oro-facio-digitalen Syndrome (OFD) zählt zu den Ziliopathien. Typische Symptome sind kraniofaziale Fehlbildungen und Dysmorphien, Fehlbildungen der Finger und ZNS-Fehlbildungen. Gelegentlich werden auch polyzystische Nierenerkrankungen sowie Beteiligung von Leber und Pankreas beobachtet. Das OFD-Syndrom zählt zu den Differenzialdiagnosen von Meckel-Gruber-Syndrom und Joubert-Syndrom. Die häufigste Form des OFD-Syndroms, OFD-Syndrom Typ 1, wird X-chromosomal vererbt und ist embryonal letal im männlichen Geschlecht. Andere Subtypen des OFD- Syndroms folgen in der Regel einem autosomal-rezessiven Erbgang.

Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität der Ziliopathien kann eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS (Gen-Panel Diagnostik) die exakte Zuordnung erleichtern.

Literatur

Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014)/Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014)/Romani et al, Lancet Neurol 12:894 (2013)/Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012)/Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)