Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Usher Syndrom [H54.9] und [H91.9]

Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Usher Syndrom (USH), eine Gruppe von klinisch und genetisch heterogenen, autosomal-rezessiven Erkrankungen mit bilateralem, sensorineuralem Hörverlust, z.T. auch vestibulärer Dysfunktion und gradueller retinaler Degeneration, Retinitis Pigmentosa (RP), ist die Haupt-Ursache (>50%) für Taub-Blindheit. Die Prävalenz wird auf 1:6000 geschätzt. Drei Haupt-Subtypen USH1, USH2 und USH3 werden vor allem durch Schwere und Progression der Schwerhörigkeit und Präsenz der Vestibulären Defekte unterschieden. Bisher sind 12 Gene und ein sog. Modifier-Gen (PDZD7) identifiziert.

USH1 macht 30-40% aller USH-Typen aus und stellt die schwerste Form mit hochgradiger kongenitaler Taubheit, präpubertäre Beeinträchtigung der Sehkraft (RP) und oft vestibuläre Dysfunktion dar. Bei Patienten mit Usher Syndrom Typ 1 wird oft ausschließlich die Schwerhörigkeit  diagnostiziert, bis die Gesichtsfeldbeeinträchtigung (sog. Tunnelblick) und Nachtblindheit (erste Anzeichen einer RP) so weit fortgeschritten sind, dass sie ebenfalls auffallen. Eine frühe Diagnosestellung ist jedoch wichtig für eine angemessene Beschulung und Förderung im Kindesalter. Die Klassifikation der einzelnen Subtypen aufgrund klinischer Daten ist nur unzureichend, da die phänotypische Variabilität, selbst bei Vorliegen identischer Mutationen sehr hoch sein kann. Neun Loci und 6 Gene sind bisher bekannt: MYO7A (USH1B; 53%-63% aller USH1), USH1C (USH1C; 1%-15%), CDH23 (USH1D; 7%-20%), PCDH15 (USH1F; 7%-12%), USH1G (USH1G) und CIB2 (USH1J).

Der am häufigsten auftretende Subtyp betrifft USH2 (moderater bis schwerer Hörverlust, eher postpubertäre RP und normale vestibuläre Funktion. Die meisten Mutationen sind im USH2A-Gen (USH2A; 57%-79%) nachweisbar. 

Mutationen in den oben aufgeführten Genen sind auch bei Patienten mit autosomal-rezessiver, nicht-syndromaler, kongenitaler oder prälingualer Schwerhörigkeit, z.B. MYO7A bei DFNA11 (autosomal-dominant)  und DFNB2 (autosomal-rezessiv), CDH23 bei DFNB12, PCDH15 bei DFNB23 beschrieben. Auch digenische Vererbung, mit jeweils einer Mutation in einem der betroffenen Gene z.B. CDH23 und PCDH15 sind bekannt. Autosomal-rezessive, nicht-syndromale, kongenitale oder prälinguale  Schwerhörigkeit ist genetisch heterogen, mit bis dato bis zu 50 bekannten Genen und ca. 25 Loci.

Literatur

Krawitz et al. 2014 Mol Genet&Genomic Med 2:393/Rong et al 2014 PLOS ONE  9: e97808/García-García et al, 2013  Mol Vis 19:367/Kimberling et al. 2010 Genet Med. 12: 512/Ebermann et al. 2010 J Clin Invest 120:1812