Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Genetische Ursachen individueller Arzneimittelunverträglichkeiten

Dipl.-­Biol. Birgit Busse

Pharmkogenetische Untersuchungen dienen der Abklärung genetisch bedingter Ursachen für Arzneimittelunverträglichkeiten und Therapieresistenzen. Varianten in Genen, die Proteine mit pharmakologisch relevanter Funktion codieren (z.B. Enzyme, Transportproteine, Rezeptoren), können zu Veränderungen im Arzneimittelmetabolismus und -transport bzw. deren Zielstrukturen (Drug Targets) führen und dadurch die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln beeinflussen. Die Einbeziehung pharmakogenetischer Befunde stellt neben dem Therapeutischem Drug Monitoring und der Arzneimittelinteraktionsprüfung einen nützlichen Baustein für die Therapieplanung dar.

Pharmakogenetische Beratung
Aufgrund der komplexen Zusammenhänge ist es dem Arzt während der laufenden Sprechstunde nicht immer möglich, pharmakogenetisch relevante Untersuchungen zur Klärung unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu eruieren. Daher unterliegen diagnostische Laboratorien auf diesem Gebiet der besonderen Verantwortung, ihre Einsender kompetent zu beraten. Das Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen bietet bereits seit dem Jahr 2001 pharmakogenetische Untersuchungen in der Routinediagnostik an. Seit Einführung der pharmakogenetischen Diagnostik wurde das Leistungsspektrum entsprechend der aktuellen Datenlage kontinuierlich angepasst. Das Angebot der Parameter orientiert sich dabei an der Relevanz für die klinische Anwendung. Eine ausführliche pharmakogenetische Beratung kann bereits im Vorfeld einer Anforderung kostenfrei in Anspruch genommen werden.

Pharmakogenetische Diagnostik
Die häufigsten Untersuchungen betreffen derzeit Genvarianten von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen. Eine Veränderung der Enzymaktivität bewirkt einen verlangsamten oder beschleunigten Substratmetabolismus, was zu interindividuellen Unterschieden in der Arzneimittelwirksamkeit und -verträglichkeit führen kann. Ein herabgesetzter Arzneimittelmetabolismus kann ausgeprägte Überdosierungserscheinungen sowie unzureichende Prodrug-Aktivierung (z.B. Clopidogrel-Therapie) hervorrufen, während ein beschleunigter Stoffwechsel häufig mit Therapieresistenz assoziiert ist (z.B. Psychopharmaka).

Folgende Phänotyp-Klassifikation des Metabolisiererstatus ist auf Basis der molekularen Grundlagen derzeit üblich:

Medikamentenspiegel in Abhängigkeit vom Metabolisierertyp bei Gabe der Standarddosis eines Wirkstoffs. EM - Extensive Metabolizer, IM - Intermediate Metabolizer, PM- Poor Metabolizer, UM - Ultrarapid Metabolizer


Der prinzipielle Vorteil der Genotypisierung besteht darin, dass weder ein Referenz-Arzneistoff appliziert werden, noch der Nachweis von Metaboliten im Sammelurin erfolgen muss (Urinary Metabolic Ratio). Darüber hinaus bleibt das Untersuchungsergebnis lebenslang gültig. Die heute noch häufig angewandte Vorgehensweise „eine Dosis für alle“ wird in Zukunft unter Umständen seltener gelten. Eine pharmakogenetische Untersuchung des Patienten vor einer geplanten medikamentösen Therapie kann die Gefahr von Nebenwirkungen oder Therapieversagen deutlich reduzieren. Hat der Patient in der Vergangenheit bereits Arzneimittelunverträglichkeiten oder -unwirksamkeiten erfahren, kann untersucht werden, ob diese im Zusammenhang mit genetischen Varianten der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme stehen. um dann ggf. die Dosis an den Metabolisiererstatus anzupassen oder eine alternative Medikation in Betracht zu ziehen.

Bedeutung der Pharmakogenetik für die Arzneimitteltherapie

Bereits im Jahr 1997 verwies die FDA (Food and Drug Administration, USA) in einer Stellungnahme auf die Relevanz der Pharmakogenetik für die Medizin:

“Identifying metabolic differences in patient groups based on genetic polymorphisms .... will provide improved dosing recommendations in product labeling, facilitating the safe and effective use of a drug by allowing prescribers to anticipate necessary dosing adjustments.”

Ein möglichst frühzeitiges Abschätzen der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneistoffen, insbesondere bei Erkrankungen, die eine längerfristige Therapie erfordern (z.B. Depression, Herz-Kreislauferkrankungen, chronisch entzündliche Erkrankungen) ist erstrebenswert. Die FDA hat die Warnhinweise in den Arzneimittelinformationen mittlerweile erweitert und die Bestimmung des Phäno- bzw. Genotyps bei bestimmten Medikamenten empfohlen. Hierdurch können die richtige Dosisfindung beschleunigt, die Compliance des Patienten erhöht und Kosten eingespart werden. Auch die deutschen Fachinformationen zu den Arzneimitteln enthalten zunehmend Hinweise auf den Arzneimittelmetabolismus und die beteiligten Enyzme.

Überblick zum Metabolismus von Arzneistoffen

Aufgrund ihrer biochemischen Eigenschaften ist der differentielle Metabolismus von Medikamenten im Zusammenhang mit genetischen Varianten besonders interessant. Viele Wirkstoffe unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, dem Metabolismus in der Leber nach Resorption in die Blutbahn. Dabei spielen die in der Leber lokalisierten Enzymsysteme eine wichtige Rolle. Genetische Varianten der beteiligten Enzyme können jedoch zu individuellen Unterschieden in der Enzymaktivität und damit zu Unterschieden in Serumkonzentration und Halbwertszeit von Arzneistoffen führen. Damit verändert sich auch das Spektrum der erwünschten bzw. unerwünschten Wirkungen („Nebenwirkungen“). Besondere Relevanz hat dies bei Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite. Der Metabolismus von Pharmaka erfolgt in zwei Schritten:

Phase I:

Im ersten Schritt der Biotransformation werden die Moleküle oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert. Von besonderer Bedeutung sind dabei Oxidationsreaktionen. Die oxidative Biotransformation von Arzneistoffen erfolgt hauptsächlich über Monooxygenasen des (mikrosomalen) Cytochrom P450-Systems. Zu den Enzymen der Phase-I-Reaktionen gehören:

  • Oxidasen, Monooxygenasen, Dioxygenasen
  • Esterasen
  • Epoxidhydrolasen
  • Dehydrogenasen

Phase II:

In vielen Fällen wird erst durch die Reaktionen der Phase I die Voraussetzung für eine Kopplung des Moleküls mit einer körpereigenen Substanz in der Phase II geschaffen. Diese Konjugationsreaktionen laufen nach Aktivierung eines Reaktionspartners unter Katalyse spezifischer Transferasen ab. Zu den Enzymen der Phase-II-Reaktionen zählen:

  • N-Acetyltransferasen (NAT)
  • Glutathion-S-Transferase (GST)
  • UDP-Glucuronyltransferasen (UGT)
  • Methyltransferasen (TPMT, COMT, SULT u.a.)

Literatur: 

Daly AK, Advances in Pharmacology 63:137 (2012) / Swen et al, Clin Pharmacol Ther 89:662 (2011) / Klein et al, Current Pharm Pers  Med 6:1 (2008)