Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Nierenerkrankungen

Dr. med. Sandra Wilson, Dipl.-Biol. Christina Sofeso


Wissenschaftlicher Hintergrund

Genetische Ursachen angeborener Nierenerkrankungen sind vielfältig, mit verschiedensten Krankheitsbildern mit sehr großer klinischer und auch genetischer Heterogenität. Die molekulargenetische Diagnostik zur Diagnosefindung oder Bestätigung ist oft entscheidend für die Beratung betroffener Familien und zum Teil auch für die Therapie der Patienten. Mittels Next Generation Sequencing (NGS) können viele mit angeborenen Nierenerkrankungen assoziierte Gene auf einmal untersucht werden (Gen-Panel Diagnostik). Dies ist besonders bei klinisch schwer abzugrenzenden Phänotypen, aber auch bei großer intrafamiliärer Variabilität der Ausprägung von Fehlbildungen von großem Vorteil.

Je nach Phänotyp und familiärer Vorgeschichte, ist bei klinischem Verdacht auf angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) eventuell eine Eingrenzung auf isolierte Fehlbildungen der ableitenden Harnwege oder auf isolierte Nierenagenesie oder Hypoplasie möglich. Mit diesen Phänotypen sind jeweils ca. 20 Gene assoziiert. Eine weitere klinisch abgrenzbare Untergruppe von CAKUT ist die Renale tubuläre Dysgenesie, bei der es sich um eine schwere seltene fetale Störung mit fehlenden oder ungenügend entwickelten proximalen Nierentubuli handelt, mit der aktuell 4 Gene assoziiert werden. Bei größerer intrafamiliärer Variabilität der Ausprägung der Symptomatik kann in vielen Fällen allerdings keine eindeutige phänotypische Zuordnung getroffen werden, und es kommen dann die bereits mehr als 50 Gene in Frage, die mit zum Teil sehr variablen CAKUT-Phänotypen assoziiert sind. Bei den Polyzystischen Nierenerkrankungen unterscheidet man die oft mildere autosomal-dominant erbliche polyzystische Nierenerkrankung, die meist erst im Erwachsenenalter symptomatisch wird, von der oft sehr schweren, meist bereits vorgeburtlich manifestierenden autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung. Phänotypische Überlappungen sind jedoch beschrieben, ebenso existieren Hinweise auf eine oligogene Vererbung. Bei der Gruppe der Nephronophthisen (NPHP) handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die für 6–10% des terminalen Nierenversagens bei Kindern verantwortlich gemacht werden. Die NPHP weist eine große Genlocus-Heterogenität auf. Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen bei NPHP identifiziert werden. Beim Nephrotischen Syndrom (NS) kommt es durch eine Dysfunktion des glomerulären Filters zu einem exzessiven Verlust von Plasmaproteinen (Proteinurie) sowie einer Hypalbuminämie. Eine der häufigsten Ursachen des NS ist die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS). 58% der Patienten mit einem steroid-resistenten NS (SRNS) zeigen einen raschen Verlust der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen. Retrospektive Studien an Patienten mit genetisch und nicht-genetisch bedingtem steroid-resistenten NS (SRNS) konnten belegen, dass Betroffene mit genetisch bedingter Erkrankung nicht durch eine intensivierte Immunsuppression in (Voll-) Remission zu bringen sind, d.h. die molekulargenetische Untersuchung ist wichtig für die Therapie-Planung der Patienten. Bisher sind bereits mehr als 20 verschiedene Gene bekannt, die mit NS bzw. FSGS assoziiert sind. Beim Alport-Syndrom handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie. Klinische Zeichen sind zunächst Proteinurie und Hämaturie, im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten ein terminales Nierenversagen (ESRD). Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen wie Innenohr- Schwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) beobachtet. Abhängig vom ursächlichen Gen werden ein X-chromosomaler, ein autosomal-rezessiver und ein autosomal-dominanter Erbgang unterschieden. Bei der Hyperoxalurie handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit, die bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter durch Oxalatablagerung zu einer chronischen Niereninsuffizienz und/oder zu Urolithiasis begleitet von Fieber, Hämaturie und Nierenkoliken und, bei vollständigem Verschluss der Harnwege, zu akutem Nierenversagen führt. Als ursächlich sind Mutationen in 3 verschiedenen Genen beschrieben.

Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität erblicher Nierenerkrankungen kann eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS die exakte Zuordnung erleichtern, zur Identifikation modifizierender genetischer Faktoren beitragen und die Therapie und damit die Prognose der betroffenen Patienten verbessern.

Literatur

Wolf, Curr Opin Pediatr 27:201 (2015)/Hwang et al, Kidney Int 85:1429 (2014)/Humbert et al, Am J Hum Genet Feb 94:288 (2014)/Rodriguez, Fetal Pediatr Pathol 33:293 (2014)/Vivante et al, Pediatr Nephrol 29:695 (2014)/Bergmann et al, J AM Soc Nephrol 22:2047 (2011)/Saisawat et al, Kidney Int 81:196 (2011)