Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Genetische Beratung: Wesentlicher Bestandteil der Patientenversorgung

Dr. med. Imma Rost, Dr. med. Margret Götz-Sothmann

Genetik ist die Wissenschaft, die sich mit der Struktur- und Funktionsanalyse von Genen und den Gesetzmäßigkeiten der Vererbung befasst. Durch neue Erkenntnisse und Untersuchungsmethoden hat sie sich zu einem zentralen Gebiet in der Medizin entwickelt. Aufgrund der Tatsache, dass nahezu alle Krankheiten auf einer genetischen Basis, einer genetischen Disposition, beruhen und der Möglichkeit, auch kleinste Veränderungen im menschlichen Genom zu erkennen, hat die genetische Diagnostik eine neue Dimension gewonnen. In gleichem Maß nimmt die Bedeutung der genetischen Beratung in der Präventivmedizin zu. Aufgabe der genetischen Beratung ist, sich im Rahmen eines Kommunikationsprozesses mit dem individuellen Problem zu befassen, das durch eine genetische Belastung entsteht. Ihr Inhalt ist, über Diagnose, Krankheitsverlauf und mögliche Therapie zu informieren, über die Vererblichkeit der Erkrankung und das Wiederholungsrisiko aufzuklären und über die Möglichkeit prä- und postnataler zytogenetischer und molekulargenetischer Untersuchungen zu unterrichten. Unverzichtbare Basis hierfür sind Informationen des beratenden Arztes über die präzise Diagnose, die Familienanamnese, den Stammbaum über drei Generationen und bereits erhobene medizinische Befunde. Bei seltenen oder unklaren Dysmorphie-Syndromen wird mit Hilfe einer ausführlichen körperlichen Untersuchung und Dokumentation versucht, die Erkrankung im Vergleich mit Syndrom-Datenbanken einzuordnen. Ziel der immer freiwillig in Anspruch genommenen genetischen Beratung ist die eigenverantwortliche Entscheidungsfähigkeit des/der Ratsuchenden in Bezug auf Lebens- oder Familienplanung und persönliche Krankheitsprophylaxe.

Genetisch bedingte Leiden nehmen in allen Bereichen der Medizin einen so hohen Stellenwert ein, dass das Wissen über die Genetik eine entscheidende Voraussetzung für die prophylaktische und familienberaterische Tätigkeit des Arztes ist. 3% aller Kinder kommen mit einer genetisch bedingten Krankheit, Fehlbildung oder Behinderung zur Welt; schließt man die spätmanifesten Krankheiten ein, so erhöht sich die Zahl auf 7–8%. Immer dann, wenn sich Anhaltspunkte für ein genetisch bedingtes Risiko ergeben, muss der Betroffene über die Möglichkeit der genetischen Beratung aufgeklärt werden. Sie ist Teil der Krankenversorgung, die ärztlichen Kosten werden durch die Krankenversicherung abgedeckt.

Die Genetische Beratung ist ein ergebnisoffener Kommunikationsprozess (GenDG §10 Abs.3). Sie soll einem Einzelnen, einem Paar oder einer Familie helfen, medizinisch-genetische Fakten zu verstehen, Entscheidungsalternativen zu bedenken und so informierte, eigenständige und tragfähige Entscheidungen zu treffen, insbesondere im Hinblick auf die Inanspruchnahme einer genetischen Untersuchung.

Gesetzliche Rahmenbedingungen

Das seit 1. Februar 2010 geltende Gendiagnostik-Gesetz (GenDG) regelt die Bedingungen, unter denen genetische Diagnostik ablaufen soll. Die Gendiagnostik-Kommission (GEKO), die am Robert-Koch-Institut ansässig ist, soll durch Richtlinien die Vorschriften des GenDG präzisieren und die Umsetzung in die Praxis gestalten. Das GenDG verlangt eine genetische Beratung bei jeder pränatalen und prädiktiven genetischen Diagnostik vor der Untersuchung und nach der Befundmitteilung. Jegliche genetische Diagnostik setzt neben dem Angebot der genetischen Beratung eine schriftliche Einwilligungserklärung des Ratsuchenden voraus. Der Aufklärung durch den verantwortlichen Arzt ("verantwortliche ärztliche Person" gemäß GenDG) vor der Einwilligung misst das GenDG daher hohe Bedeutung zu. Dabei muss der verantwortliche Arzt keine genetische Beratung durchführen, sondern diese ggf. empfehlen und veranlassen. Mit der Zusatzqualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung können auch Fachärzte anderer Fachrichtungen eine genetische Beratung vornehmen (s. Richtlinie der GEKO). Befundempfänger nach einer genetischen Laboruntersuchung ist immer und ausschließlich die verantwortliche ärztliche Person, anders als in der genetischen Beratung, wo die schriftliche Zusammenfassung primär an den/die Ratsuchenden geht.

Das seit 1. Januar 2010 geltende Gesetz zur Änderung des Schwangerschaftskonfliktgesetzes hat bei pathologischen Befunden in der Pränataldiagnostik die Verpflichtung des aufklärenden Arztes aufgenommen, der Schwangeren eine vertiefende psychosoziale Beratung sowie den Kontakt zu Selbsthilfegruppen oder Behindertenverbänden anzubieten. Zwischen der Mitteilung der Diagnose und einer Indikationsstellung zum Schwangerschaftsabbruch nach § 218b Abs. 1 StGB muss eine Frist von drei Tagen liegen. Von der Schwangeren muss eine schriftliche Bestätigung über das Angebot der vertiefenden Beratung bzw. den Verzicht darauf eingeholt werden.

Ende 2011 trat das Präimplantationsgesetz (PräimpG) als neuer Paragraph 3a des Embryonenschutzgesetzes in Kraft; der Rechtsverordnung (RVO) stimmte der Bundesrat am 1. Februar 2013 zu. Sie soll innerhalb der folgenden 12 Monate umgesetzt werden und damit auch in Deutschland eine Präimplantationsdiagnostik (PID) bei bestimmten Indikationen zulassen. Die Indikationen sind ein erhöhtes Risiko für Fehl- oder Totgeburten oder die Anlageträgerschaft eines oder beider Eltern für eine schwere Erbkrankheit. Bei der PID gilt das GenDG nicht, das PräimpG sieht aber ebenfalls eine ausführliche Beratung zu den medizinischen, psychischen und sozialen Folgen der mit der PID verbundenen Maßnahmen vor. Dabei muss diese Beratung durch einen Arzt oder ein Ärztin erfolgen der bzw. die die Maßnahmen nicht selbst durchführt.

Die Schwerpunkte der genetischen Beratung sind:

1. die genetische Familienberatung
2. die individuelle genetische Beratung

Bei der genetischen Familienberatung ist die Gesundheit zukünftiger Kinder das zentrale Thema. Die häufigsten Fragestellungen sind:

  • Erkrankung oder Fehlbildung bei den Partnern oder nahen Verwandten;
  • Geburt eines Kindes mit Krankheit, Fehlbildung oder Entwicklungsrückstand;
  • eine durch Virusinfekt, Medikamente, Strahlen, Suchtmittel belastete Schwangerschaft;
  • erhöhtes Alter der Mutter;
  • mehrere Fehl- oder Totgeburten;
  • Fertilitätsstörungen, unerfüllter Kinderwunsch;
  • Blutsverwandtschaft der Partner.

Bei der individuellen genetischen Beratung geht es um eine Erkrankung oder ein Erkrankungsrisiko des/der Ratsuchenden selbst. Voraussetzung für ein sinnvolles therapeutisches Vorgehen ist auch hier die Kenntnis der Diagnose. Die häufigsten Problemstellungen sind:

  • Chromosomenaberrationen;
  • Leiden, die auf der Mutation eines Gens beruhen (siehe Molekulargenetik, monogene Erkrankungen) und verschiedene Erbgänge aufweisen (autosomal-dominant, rezessiv, geschlechtsgebunden);
  • Multifaktoriell bedingte Erkrankungen, deren Ursache in einem Zusammenspiel von Genen und Umwelt liegt, z.B. Atherosklerose, Bluthochdruck, Osteoporose, Thrombophilie, Diabetes, Tumorerkrankungen, angeborene Fehlbildungen.

Jegliche genetische Diagnostik setzt die informierte Zustimmung (Informed Consent) voraus. Daher sollte immer eine genetische Beratung vorausgehen, die dem Ratsuchenden hilft, unbeeinflusst eine individuelle Entscheidung finden zu können.

Nach wie vor problematisch ist im Fall der pränatalen und der prädiktiven Diagnostik der Umgang mit pathologischen Befunden. Die Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs oder das Wissen um eine bedrohliche Erkrankung, die nach Jahren oder Jahrzehnten auftreten wird, führt immer in ethische Grenzbereiche. Wie soll mit diesem Wissen, dem Recht auf Nicht-Wissen umgegangen werden? Dies sind Fragen, die ein wesentlicher Teil der genetischen Beratung sind. Problemlösungen ergeben sich entsprechend der persönlichen Situation, der Weltanschauung, der religiösen und ethischen Vorstellungen der Betroffenen; sie dienen ausschließlich ihrem Interesse und dem ihrer Familien. Genetische Beratung ist also immer individuell.

Indikationen für eine pränatale Diagnostik:

  • auffälliger Ultraschall mit V.a. eine Chromosomenstörung;
  • erhöhtes Alter der Mutter (das Risiko für eine Chromosomenstörung steigt von 1% im Alter von 35 Jahren auf 10% im Alter von 46 Jahren);
  • vorangegangenes Kind mit Chromosomenstörung;
  • balancierte Chromosomenaberration bei einem Elternteil (Häufigkeit 1:500; Risiko für unbalancierte Aberrationen bei Kindern);
  • monogen bedingte Leiden, die molekulargenetisch diagnostiziert werden können;
  • schwere, multifaktoriell bedingte Fehlbildungen (Wiederholungsrisiko etwa 5%).

Indikationen für eine Chromosomenanalyse:

  • körperliche und/oder geistige Entwicklungsverzögerung;
  • Fehlbildungen und/oder Dysmorphiezeichen;
  • vorangegangene Fehlgeburten ohne gynäkologische Ursache.

Indikationen für eine postnatale Array-CGH:

  • isolierte Entwicklungsstörung (IQ<70 bei über Dreijährigen) und normale Chromosomenanalyse;
  • multiple Dysmorphiezeichen mit normaler Chromosomenanalyse;
  • multiple Fehlbildungen;
  • Fehlbildungen oder schwere Funktionsstörungen des Gehirns; Autismus.

Im Rahmen der pränatalen Diagnostik kann eine Array-CGH zur Abklärung neu erstandener chromosomaler Strukturaberrationen oder bei auffälligem Ultraschall und unauffälliger Chromosomenanalyse indiziert sein. Sie ist derzeit keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen. Vor einer pränatalen Array-CGH sollte eine ausführliche Aufklärung über Möglichkeiten, Grenzen und Besonderheiten dieser Diagnostik erfolgen, insbesondere die Möglichkeit von Befunden, deren klinische Relevanz derzeit nicht eindeutig beurteilt werden kann.

Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik:

  • Bestätigung einer klinischen Verdachtsdiagnose; Klärung der Überträgereigenschaft bei monogenen Erkrankungen;
  • Klärung der Pathogenese einer Erkrankung vor prophylaktischen oder therapeutischen Maßnahmen.

Bei klinisch und genetisch heterogenen Erkrankungen werden bereits Hochdurchsatzmethoden (Next Generation Sequencing) zur gleichzeitigen Untersuchung mehrerer oder vieler Gene eingesetzt. Dabei können Informationen anfallen, nach denen nicht gefragt wurde. Wie mit solchen Zusatzinformationen umgegangen werden soll, muss im Einzelfall mit der ratsuchenden Person geklärt werden und wird zukünftig wichtiger Bestandteil der genetischen Beratung im Vorfeld einer solchen Diagnostik sein (s. auch Stellungnahme der GfH vom 22.05.2013 unter www.gfhev.de).

Das Next Generation Sequencing (NGS) ermöglicht auch, aus geringen Mengen zellfreier fetaler DNA (cffDNA), die während der Schwangerschaft im mütterlichen Blut nachweisbar ist, nicht-invasiv chromosomale Aberrationen festzustellen (Nicht-Invasive Pränatale Diagnostik/Testung: NIPD/T). Zukünftig wird es auch möglich sein, monogene Erkrankungen, für die die Eltern Anlageträger sind, auf diese Weise und somit frühzeitig und ohne Eingriffsrisiko wie bei einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese, zu untersuchen. Die derzeit verwendeten NIPT-Tests weisen entweder nur eine Trisomie 21 oder aber die häufigsten Aneuploidien nach. Als Resultat ergibt sich eine Risikobeurteilung; derzeit wird daher zur Bestätigung eines pathologischen Befundes zu einer invasiven Diagnostik geraten. Sensitivität  und Spezifität aller derzeitigen Tests sind besser als beim Ersttrimester-Screening, so dass denkbar ist, dass NIPT in Zukunft zumindest die biochemische Diagnostik beim Ersttrimester-Screening ersetzen könnte. Die derzeitigen Tests sind an Risikokollektiven validiert worden; die Werte sind daher noch nicht auf Schwangere mit niedrigem Risiko für chromosomale Aneuploidien (z.B. jüngere Frauen, unauffälliges Ersttrimester-Screening) übertragbar. Da es sich um eine prädiktive Diagnostik handelt, die statistisch ausgewertet wird und zu einer Risikobeurteilung führt, ist eine sorgfältige Aufklärung und Beratung über die Aussagekraft eines Resultats unabdingbar.

Eine weitgehend  vollständige Liste der  genetischen Beratungsstellen in Deutschland, Österreich und der Schweiz finden Sie auf der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (GfH) unter www.gfhev.de. Gerne sind wir bei der Auswahl einer Beratungsstelle behilflich. Weitere Information erhalten Sie unter unserer kostenfreien Rufnummer 0800-GENETIK (0800-4363845).

Beispiel für einen Familienstammbaum, ausgehend vom ratsuchenden Indexpatienten (Pfeil) mit autosomal-dominantem Erbgang eines Merkmals bzw. einer Erkrankung. Das Merkmal wird bereits ausgeprägt, wenn die genetische Variante nur ein Allel betrifft (Heterozygotie). Nachkommen haben eine 50%-ige Wahrscheinlichkeit, das betroffene Allel zu erben und ebenfalls den Phänotyp auszubilden. Beispiele für autosomal-dominant vererbte Erkrankungen: Osteogenesis imperfecta, Marfan-Syndrom, Long-QT-Syndrom (Romano-Ward-Form), Ehlers-Danlos-Syndrom.

Häufige Erbgänge und Risikoberechnung in der Genetischen Beratung

Dr. med. Imma Rost

Autosomal-dominanter Erbgang

(z. B. Marfan-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, familiäre Hypercholesterinämie) 

Bei autosomal-dominant vererbten Erkrankungen liegt das betroffene Gen auf einem Autosom (nicht dem X- oder Y-Chromosom), d.h. die Erkrankung tritt in beiden Geschlechtern auf. Die Mutation wirkt dominant, d.h. das unveränderte Gen reicht nicht aus, um die Wirkung des mutierten zu kompensieren. Heterozygote, also Träger eines mutierten Allels, werden daher Symptome der Erkrankung zeigen. Das mutierte Allel wird an die Hälfte der Nachkommen weitervererbt, somit liegt das Wiederholungsrisiko bei 50%. Der Grad der Merkmalsausprägung kann auch innerhalb einer Familie unterschiedlich sein; man spricht dann von einer variablen Expressivität. Bei einigen dominant vererbten Erkrankungen liegen Symptome nicht bei allen Mutationsträgern vor; in diesem Fall liegt eine unvollständige Penetranz vor. Die Ursachen einer unvollständigen Penetranz können einerseits modifizierende Gene, andererseits exogene Faktoren sein; sie sind aber größtenteils nicht bekannt. Homozygotie beim autosomal-dominanten Erbgang ist selten. Es gibt Beispiele für eine deutlich schwerere Ausprägung bei Homozygotie, die bereits intrauterin letal wirken kann (z.B. Osteogenesis imperfecta) und für eine gleich schwere Ausprägung wie z.B. Chorea Huntington. Auch die Art der Mutationswirkung (z.B. Haploinsuffizienz, „Gain of Function“ oder ein dominant-negativer Effekt) beeinflussen den Phänotyp. Die Charakteristika einer autosomal-dominanten Vererbung lassen sich wie folgt zusammenfassen:

  • Träger des mutierten Allels geben es an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter;
  • beide Geschlechter können von der Erkrankung in gleicher Weise betroffen sein;
  • bei Nachkommen gesunder Familienmitglieder tritt die Erkrankung nicht auf (Ausnahme: unvollständige Penetranz, Keimzellmosaik oder spontane Neumutation).

Familienstammbaum mit autosomal-dominanter Vererbung von Marfan-Syndrom. Die Wahrscheinlichkeit für das ungeborene Kind, ein mutantes Allel und damit den Phänotyp zu erben, beträgt 50 %.


Ein anschauliches Verfahren, um den Vererbungsmodus von Erkrankungen mit Mendelscher Vererbung darzustellen, ist das Punnett-Quadrat, bei dem die Kombinationsmöglichkeiten der elterlichen Keimzellen zusammengestellt werden.


Punnett-Quadrat zur Ermittlung des Anteils Betroffener und nicht Betroffener bei autosomal-dominanten Erkrankungen. A = “normales” Allel, a = “mutantes” Allel. Es gibt post-meiotisch 4 Kombinationsmöglichkeiten für die Keimbahnallele, 2 der 4 möglichen Kombinationen führen zur Ausbildung des Phänotyps.


Für die Genetische Beratung spielt zum einen die Berücksichtigung der variablen Expressivität bei autosomal-dominanten Erkrankungen eine Rolle, zum anderen die unvollständige Penetranz. Für die Risikoberechnung bei unvollständiger Penetranz kann das Bayes’sche Theorem Anwendung finden.

Damit können Informationen über Wahrscheinlichkeiten kombiniert und zu einem Wert (a posteriori-Wahrscheinlichkeit) zusammengefasst werden.

Wie die altersabhängige Penetranz, z.B. bei der Chorea Huntington, die Erkrankungswahrscheinlichkeit mit Hilfe des Bayes’schen Theorems modifizieren kann, soll am folgenden Beispiel verdeutlicht werden:

Eine 45-jährige, klinisch gesunde Frau fragt nach ihrem Risiko, an Chorea Huntington zu erkranken, da ihre Mutter an dieser Krankheit verstorben ist. Eine direkte molekulargenetische Diagnostik möchte sie zunächst nicht durchführen lassen. Da die Mutter erkrankt war, muss diese eine Mutation im Huntingtin-Gen getragen und diese mit einer Wahrscheinlichkeit von ½ an ihre Tochter vererbt haben. Die a priori-Wahrscheinlichkeit, Mutationsträgerin zu sein und somit zu erkranken, beträgt also ½ oder 50%. Die Chorea Huntington wird meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr manifest. Im Alter von 45 Jahren sind bereits 43% der Mutationsträger erkrankt. Die konditionelle Wahrscheinlichkeit, mit 45 Jahren noch gesund zu sein, liegt also bei 57%. Die kombinierte Wahrscheinlichkeit ergibt sich aus dem Produkt der a priori- und der konditionellen Wahrscheinlichkeit, die a posteriori-Wahrscheinlichkeit aus der Division der kombinierten Wahrscheinlichkeit durch die Summe der kombinierten Wahrscheinlichkeiten. Im vorliegenden Beispiel reduziert die Tatsache, dass die Ratsuchende mit 45 Jahren noch gesund ist, die Erkrankungswahrscheinlichkeit von a priori 50% auf a posteriori 36%.


Anwendung des Bayes’schen Theorems für die Berechnung der Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Chorea Huntington.

 

 


Geschlechtsabhängige Penetranz
kann man z.B. beim familiären Mammakarzinom beobachten, das durch Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen verursacht sein kann. Bei männlichen Mutationsträgern ist die Penetranz deutlich niedriger als bei weiblichen.

Der Vererbungsmodus von familiären Tumorsyndromen (z.B. familiäres Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Li-Fraumeni-Syndrom, Retinoblastom) wird als autosomal-dominant bezeichnet, obwohl ein mutantes Allel
die Krankheit noch nicht auslösen kann. Erst der zufällige Verlust des zweiten, noch intakten Allels (Loss of Heterozygosity, LOH) führt zur Tumorentstehung (sog. Zwei-Treffer-Modell von Knudson). Bei den meisten Genen, die an der Entstehung von familiären Tumorsyndromen beteiligt sind, handelt es sich um Tumorsuppressor-Gene (z.B. P16, P53, APC, RB) oder um Gene, die an DNA-Reparaturvorgängen beteiligt sind (z.B. BRCA1, MLH1, MSH2). In beiden Fällen führt der Funktionsausfall zur Tumorentstehung. In nur wenigen Fällen ist die Aktivierung von Protoonkogenen ursächlich für familiäre Tumorsyndrome (z.B. RET). Protoonkogen-Aktivierung (“Gain of Function”) stellt hingegen den häufigsten Mechanismus bei der Entstehung sporadischer Tumore dar (z.B. HER2/neu-Tyrosinkinase-Aktivierung bei sporadischem Mammakarzinom).

Autosomal-rezessiver Erbgang

Rezessiv bedeutet, daß sich ein Phänotyp nur dann ausprägt, wenn beide Allele des verursachenden Gens mutiert sind. Heterozygote Anlageträger sind gesund, homozygote erkrankt. Von Compound-Heterozygotie spricht man, wenn auf beiden Allelen zwei unterschiedliche Mutationen vorliegen. Gesunde Eltern eines Kindes mit einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung sind Anlageträger, weshalb in jeder weiteren Schwangerschaft ein Wiederholungsrisiko von 25% besteht. 50% ihrer Kinder sind ebenfalls gesunde Anlageträger, 25% tragen kein mutiertes Allel. Diese Allelkombinationen können wiederum mit dem Punnett-Quadrat abgeleitet werden.

In der Genetischen Beratung muss oft die Frage beantwortet werden, wie hoch das Erkrankungsrisiko für Kinder eines ratsuchenden Paares ist, wenn in einer der Familien eine autosomal-rezessive Erkrankung aufgetreten ist.

In dem nachfolgenden Beispiel möchte das ratsuchende Paar wissen, wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass es ein an Cystischer Fibrose erkranktes Kind bekommt. Es ist bekannt, dass der Bruder der Ratsuchenden erkrankt ist, d.h. beide Eltern müssen Anlageträger sein. Eine weitere Schwester ist klinisch gesund. Für beide Schwestern beträgt das Risiko, Anlageträger zu sein, 2:3, da im Punnett-Quadrat die Möglichkeit “erkrankt” ausscheidet. Für den Partner beträgt die Wahrscheinlichkeit, Anlageträger zu sein bei einer Häufigkeit der Erkrankung von 1:2.000 nach Berechnung durch das Hardy-Weinberg-Gesetz (s. unten) 0,044. Das entspricht in etwa der Häufigkeit von CF-Anlageträgern in der westlichen Bevölkerung von 1:23.

Das Risiko für ein erkranktes Kind errechnet sich aus der Wahrscheinlichkeit der Mutter, Anlageträgerin zu sein (2:3), multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit, das mutierte Allel zu vererben (1:2), multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit des Carrier-Status ihres Partners (1:23), wiederum multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit, das mutierte Allel zu vererben (1:2), also: (0,666 x 0,5) x (0,044 x 0,5) = 0,0734 (d.h. ca. 0,73 % oder 1:138)


Für den Fall, dass zwar die Häufigkeit (=die homozygot Betroffenen) einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung bekannt ist, nicht aber die Heterozygotenfrequenz, kann das Hardy-Weinberg-Gesetz Anwendung finden. Es beschreibt unter bestimmten Bedingungen (z.B. dass der Genotyp die Partnerwahl nicht beeinflusst), ein Populationsgleichgewicht. Es wird mit der Formel (p+q)2=p2+2pq+q2=1 beschrieben, wobei p für die Häufigkeit des Wildtypallels, q für die Häufigkeit des seltenen (mutierten) Allels steht. Dann steht q2 für die Häufigkeit der Erkrankung und √ q2 für q, also die Genhäufigkeit. Da bei seltenen Erkrankungen die Häufigkeit des Wildtypallels p = 1 gesetzt werden kann, ergibt sich die Formel 2pq = 2 x 1 x √ q2.

Bei einer Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1:10.000 vorkommt (in Deutschland z.B. die Phenylketonurie), kann damit die Heterozygotenfrequenz bestimmt werden:

  • die Häufigkeit q2 = 1/10.000,
  • die Genfrequenz q = 1/100.
  • die Heterozygotenfrequenz 2pq ist daher 2 x 1/100 = 2/100 = 1/50.

Jeder fünfzigste in der deutschen Bevölkerung ist somit Anlageträger für die Phenylketonurie.

Eine weitere Risikoabschätzung in der Genetischen Beratung betrifft Paare, die blutsverwandt sind. Für die häufigste Situation, die Ehepartner sind Cousin und Cousine 1. Grades, gilt, dass sie ein gemeinsames Großelternpaar und daher 1/8 ihrer Gene gemeinsam haben. Damit stellt sich in der Genetischen Beratung eines konsanguinen Paares mit einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung in der Familie die Frage, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Kind die Mutation aus beiden Familienzweigen erbt und erkrankt. Im Beispiel der Cystischen Fibrose in der folgenden Abbildung seien die ratsuchenden Ehepartner Cousin und Cousine 1. Grades. In diesem Fall hat der Ehemann nicht die Carrier-Wahrscheinlichkeit der Allgemeinbevölkerung von 1/23, sondern von 1/4, da er ja auch mit dem Erkrankten verwandt ist. Somit errechnet sich ein Risiko von 1/24 für erkrankte Kinder.

Risikoberechnung für ein erkranktes Kind bei Konsanguinität (Cousine und Cousin 1. Grades)


X-chromosomal-rezessiver Erbgang

(z. Hämophilie A, Muskeldystrophie Duchenne/Becker, Diabetes insipidus renalis)

X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen manifestieren sich im männlichen Geschlecht, da Männer nur ein X-Chromosom besitzen (Hemizygotie) und somit eine Mutation in einem X-chromosomalen Gen nicht kompensieren können. Bei einer Frau kann eine X-rezessive Erkrankung dann auftreten, wenn sie auf beiden X-Chromosomen ein mutiertes Allel geerbt hat, was sehr selten der Fall ist, oder falls sie in dem Gewebe oder Organ, in dem sich die Erkrankung manifestiert, eine einseitige (non-random) X-Inaktivierung zugunsten des mutationstragenden X-Chromosoms hat. Dies kommt z.B. beim OTC (Ornithin-Transcarbamylase)-Mangel vor, bei dem auch Anlageträgerinnen Symptome bei Eiweißbelastung zeigen können. Die Charakteristika X-chromosomal-rezessiver Vererbung sind:

  • ein betroffener Mann vererbt die Mutation an alle seine Töchter, die damit Konduktorinnen sind;
  • es gibt keine Vater-Sohn-Übertragung;
  • Kinder einer Konduktorin erben die Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50%, Mädchen mit der Mutation sind damit wiederum Konduktorinnen, Jungen mit der Mutation erkranken;
  • obligate Überträgerinnen sind meist klinisch unauffällig oder zeigen abgeschwächte Symptome;
  • betroffene männliche Familienmitglieder sind über Frauen miteinander verwandt.

Die Aufteilung der Allele kann wie bei den anderen Erbgängen aus dem Punnett-Quadrat abgeleitet werden. In Fällen, in denen eine molekulargenetische Diagnostik nicht durchgeführt werden kann oder soll, ist eine Risikoberechnung mit dem Bayes’schen Theorem möglich.

Auch beim X-chromosomal-rezessiven Erbgang ist die Berücksichtigung des Keimzellmosaiks wichtig. Bei der Muskeldystrophie Duchenne ist aufgrund empirischer Daten von einem ca. 10%igen Wiederholungsrisiko aufgrund eines Keimzellmosaiks auszugehen, wenn eine Mutter einen erkrankten Sohn hat und bei ihr die krankheitsverursachende Mutation nicht nachweisbar ist.

Beispiel für einen X-chromosomalen Erbgang. Die mit Punkt gekennzeichnete Ratsuchende ist obligate Überträgerin, da sie einen betroffenen Bruder und einen betroffenen Sohn hat. Das Wiederholungsrisiko liegt damit in jeder Schwangerschaft bei 50 %.


Weitere Erbgänge

Neben den genannten häufigen Mendelschen Erbgängen gibt es einige andere Vererbungsmodi, die in der Genetischen Beratung ggf. berücksichtigt werden müssen:

  • X-chromosomal-dominante Vererbung (z.B. Rett-Syndrom)
  • Mitochondriale Vererbung (z.B. MELAS, MERF, Kearns-Sayre-Syndrom)
  • Genomic Imprinting (z.B. Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom)
  • Y-chromosomale (holandrische) Vererbung
    (z.B. bei Spermiogenesestörungen)
  • Somatische Mosaike autosomal-dominanter Letal-Mutationen
    (z.B. McCune-Albright-Syndrom)
  • Co-dominante Vererbung (z.B. HLA-Haplotyp)

Literatur

Richtlinie der GeKo zur genetischen Beratung, Bundesgesundheitsbl 54:1248 (2011), GenDG Bundesgesetzblatt 50,I, 2529 (2009), Emery and Remoin’s: Principles and Practice of Medical Genetics 5th ed. Elsevier Ltd (2007) / Harper: Practical Genetic Counseling 6th ed, Arnold (2004) / Schneider, Counseling about Cancer (2 ed), Wiley-Liss (2002) / Young, Risk Calculation in Genetic Counseling (2 ed), Oxford University press (1999) / Bontron et al, Clinical Genetics, a Case Based Approach, WB Saunders (1998)