Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Core-Myopathien bzw. RYR1- assoziierte Myopathien [M62.5]

OMIM-Nummern:  117000 (Central core disease CCD),  255320 (Multiminicore-Myopathie (MmD)),  117000 (Kongenitale Fasertypendisproportion (CFTD)), Zentronukleäre Myopathie (CNM), 180901 RYR1

Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die kongenitalen Myopathien beschreiben eine eigene Krankheitsentität unter den Myopathien, die in der Regel von Geburt an vorliegen und meist langsam oder nicht progredient verlaufen. Auch schwere, fatale Formen und spätmanifestierende Formen des Erwachsenenalters sind bekannt. Es handelt sich um eine  seltene, heterogene Krankheitsgruppe mit einer geschätzten Prävalenz von 1:25.000 und einem äußerst variablen Symptomenspektrum. Bisher sind Mutationen in mehr als 20 Genen bekannt, die zur Ausprägung einer der Muskelerkrankungen aus dieser Gruppe führen können.

Im Vordergrund stehen Muskelschwäche und –schwund, symmetrische, proximale Paresen ohne Sensibilitätsstörung. Historisch wurde versucht,  die verschiedenen (Unter-)Formen anhand von biopsiertem Muskelge­webe zu klassifizieren. Strukturauffälligkeiten innerhalb der Muskelfasern, wie Strukturdefekte, abnorme Einschlüsse und/oder Kernanomalien können vorliegen. Allen gemein ist ein myopathologisches Grundmuster der Fasertypendisproportion, d.h. numerische Prädominanz und selektive Hypotrophie der Typ-1-Fasern gegenüber der Norm (Reduktion des Durchmessers der Typ-I-Muskelfasern von mindestens 12 % im Vergleich zu den Typ-II-Muskelfasern).  Eine eindeutige Klassifikation ist oft schwierig, einige Formen können durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden oder aber Mutationen in einem Gen können zu verschiedenen Typen führen. Oft wird die definitive Diagnose dennoch durch die molekulargenetische Untersuchung gestellt bzw. bestätigt.

Zu den häufigeren, länger bekannten und damit „klassischen“ kongenitalen Myopathien gehören die  Central core disease (CCD), die centronukleäre Myopathie (CNM) und die Nemaline Myopathie. Andere histopathologische Varianten sind u.a.: Multiminicore disease (MmD), Kongenitale Fasertypendisproportion (CFTD)  und das King Denborough-Syndrom.

Autosomal-dominante und auch autosomal-rezessive Mutationen im RYR1-Gen sind die häufigste Ursache der kongenitalen Myopathien. Das Genprodukt  ist ein Calcium-freisetzender Kanal im Skelettmuskel, der mit Kopplung von Erregung und  Kontraktion assoziiert ist. Dominante Mutationen in diesem Gen stehen im Zusammenhang mit CCD und/oder  Suszeptibilität für maligne Hyperthermie (MHS), während rezessive Mutationen bei Patienten mit MmD, CNM und CFTD zu finden sind.

Die CCD präsentiert sich typischerweise ab der Geburt mit Hypotonie und motorischer Entwicklungsverzögerung. Dabei sind vor allem die proximale Muskulatur betroffen.  In der Muskelbiopsie gelingt der Nachweis von meist zentral in Muskelfasern gelegenen, substratdefekten „Cores“  in der oxidativen Enzymfärbung  aufgrund fehlender Mitochondrien. Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Tatsache, dass Patienten mit Central-Core-Myopathie häufig eine Prädisposition zur Malignen Hyperthermie aufweisen, einer Erkrankung, die als lebensbedrohliche Komplikation einer Inhalationsnarkose in Erscheinung treten kann (s. auch Maligne Hyperthermie).


Literatur

North et al. 2014 Neuromuscular Disorders 24: 97/Amburgey et al. 2013 Orph J of Rare Dis 8:117/Klein et al 2012 Hum Mut 33: 61/Amburgey et al. 2011 Ann Neurol 70:662/ Goebel et al. 2009 Pathologe 30:365/Jungbluth 2007 Orph J of Rare Dis 2007, 2:25