Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

CADASIL

M.Sc. Anna Munzig, Dr. rer. hum. biol. Soheyla. Chahrokh-Zadeh

Die Cerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subcorticalen Infarkten und Leukencephalopathie (CADASIL) ist charakterisiert durch im Erwachsenenalter auftretende, ischämische Schlaganfälle, Abnahme der kognitiven Fähigkeiten bis zur Demenz, Migräne mit Aura bei gut einem Drittel der Betroffenen sowie Stimmungsschwankungen und Apathie auch unabhängig von ebenfalls auftretender Depression. Die Migräne mit Aura kann als Früh- bzw. Erstsymptom auftreten. Im kranialen MRT werden Hyperintensitäten der weißen Substanz v.a. temporal und im Bereich der Capsula interna als charakteristische, frühe Veränderungen beschrieben. Später nehmen die die Hyperintensitäten zu und zudem werden subkortikale Infakte und erweiterte perivaskuläre Zonen gesehen. Die Ausprägung der Symptome kann inter- und intrafamiliär stark variieren.

Die Hauptursache von CADASIL stellen Mutationen im NOTCH3-Gen dar. Dieses Gen codiert für den Transmembranrezeptor Notch3, der vor allem an der Zelloberfläche von glatten Gefäßmuskelzellen exprimiert wird. Über 95 % der bisher bei CADASIL-Patienten beschriebenen Mutationen führen zu einer Veränderung der Anzahl der Cystein-Residuen (Zugewinn oder Verlust) im EGF(epidermal growth factor)-like Repeat innerhalb der extrazellulären Domäne dieses Rezeptors. Dadurch kommt es zu einer teilweisen Fehlfaltung des Proteins und zur Bildung von Multimeren, die in der Gefäßwand abgelagert werden. Diese Ablagerungen nehmen mit dem Alter zu und führen zu einem Sauerstoff- und Nährstoffmangel unter anderem im Gehirn. Eine weitere Ursache für CADASIL sind Mutationen im HTRA1-Gen.

Literatur

Rutten et al, GeneReviews (2016) / Choi et al, J Stroke 17(1):7 (2015) / Tikka et al, Brain Pathol 24(5):525 (2014) / André et al, Arq Neuropsiquiatr 68(2):287 (2010)