Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

OMIM-Nummer: 604370113705 (BRCA1), 600185 (BRCA2), 607585 (ATM), 192090 (CDH1), 604373 (CHEK2), 602667 (NBN), 610355 (PALB2), 191170 (TP53), 602774 (RAD51C), 602954 (RAD51D)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Mammakarzinom stellt mit einem Anteil von ca. 30% aller Krebserkrankungen die mit Abstand häufigste Tumorerkrankung bei Frauen in Deutschland dar. Ovarialkarzinome machen 3.3% aller Krebsneuerkrankungen bei weiblichen Patientinnen in Deutschland aus. Schätzungsweise 5-10% aller Mammakarzinome bzw. 10-25% der Ovarialkarzinome sind erblich bedingt. Charakteristisch für das hereditäre Mamma-/Ovarialkarzinom sind ein frühes Erkrankungsalter und/oder das familiär gehäufte Auftreten. Der Verdacht auf ein erblich bedingtes Mamma- oder Ovarialkarzinom liegt vor, wenn eines der in Tab. 1 genannten Kriterien bei einer Patientin oder Familie erfüllt ist.


Nein Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja Frauen mit Sorge um familiäreBelastung mit Brust- und/oderEierstockkrebs Liegt mind. ein Kriterium derCheckliste gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Früherkennung vor? Familienmitgliedermit bekannter Mutation imBRCA1-, BRCA2-, CHEK2-,PALB2- oderRAD51C-Gen? Überweisung zum Facharztfür Humangenetik zurBeratung und Betreuung Mutationsanalyse der GeneBRCA1, BRCA2, CHEK2,PALB2 & RAD51C Aufklärung undInformation zumGesundheitsverhalten StrukturiertesFrüherkennungsprogrammgemäß Stufe-3-Leitlinie zurBrustkrebs-Früherkennung AltersspezifischesVorgehen gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Brustkrebs-Früherkennung Pathogene Mutationnachgewiesen? Heterozygoten Risiko ≥ 20%?oder lebenslanges Erkrankungsrisiko ≥ 30%? gegebenenfalls erweitertemolekulargenetischeDiagnostik Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Brustkrebs Diagnostik Flussdiagramm Spezielle Strategie Algorithmus modifiziert nach Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung, DGS (2008)

Ursächlich für das hereditäre Mamma-/Ovarialkarzinomsyndrom sind Keimbahnmutationen in Tumorsuppressorgenen. Bei Vorliegen einer Keimbahnmutation ist das Risiko für die Entstehung einer Tumorerkrankung lebenslang erhöht. Ein Tumor entsteht jedoch erst, wenn auch das zweite intakte Allel eine spontane somatische Mutation erfährt (Loss of Heterozygosity, LOH). Mit der molekulargenetischen Untersuchung bei V.a. Vorliegen eines hereditären Mamma-/ Ovarialkarzinomsyndroms werden derzeit fünf Gene abgedeckt:

Etwa 24% der familiären Mamma-/ Ovarialkarzinomerkrankungen sind auf Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 zurückzuführen (Kast K. et al. J Med Genet 53:465, 2016). Pathogene Varianten in beiden Genen steigern das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs (s. Tab. 2), es können aber auch Pankreas-, Magen- und kolorektale Karzinome bei Anlageträgern auftreten. Auch männliche Anlageträger besitzen ein erhöhtes Risiko für diese Tumorerkrankungen sowie für Prostatakarzinome. Bei weiteren ca. 5% der Patienten sind Mutationen in den Genen CHEK2, PALB2 oder RAD51C ursächlich (Meindl A. et al. medgen 27:202, 2015). Im Gegensatz zu BRCA1 und BRCA2 besitzen diese Gene eine moderate Penetranz (Lebenszeitrisiken für Mamma- und Ovarialkarzinomerkrankungen s. Tab. 2). Männer mit CHEK2-Mutation besitzen zusätzlich ein erhöhtes Risiko für Prostatakarzinome. Bei PALB2-Anlageträgern sind Pankreaskarzinome gehäuft beobachtet worden. Ein erhöhtes Risiko für Ovarialkarzinomerkrankungen ist bislang nicht für Anlageträger von CHEK2- oder PALB2-Mutationen, aber für RAD51C-Varianten beschrieben (vgl. Tab. 2). 

Bei unauffälligem Befund wird vom deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) derzeit eine erweiterte Diagnostik vorgeschlagen, die weitere fünf Gene umfasst (ATM, CDH1, NBN, RAD51D und TP53). Die erweiterte Diagnostik ist derzeit ausschließlich nach vorangegangener Beantragung beim Kostenträger und Kostenübernahmeerklärung möglich. Pathogene Varianten in ATM, NBN und RAD51D werden nur selten nachgewiesen (je <1% der Betroffenen). ATM- und NBN-Mutationen erhöhen das Risiko für Brustkrebs auf etwa 25-50%. Das Brustkrebsrisiko von RAD51D-Varianten wird derzeit auf 15-20%, für Ovarialkarzinome auf 10-20-% geschätzt (vgl. Tab. 2). Mamma- bzw. Ovarialkarzinome können auch im Rahmen seltener, aber hochpenetranter Tumorprädispositionssyndromen vorkommen. Beim hereditären diffusen Magenkarzinom, was durch CDH1-Mutationen ausgelöst wird, liegt das Risiko für die Entstehung von lobulärem Brustkrebs bei etwa 40-60%. Mutationen im TP53-Gen, welche das Li-Fraumeni-Syndrom verursachen, gehen mit einem Brustkrebsrisiko von 80-90% einher.


Für Frauen mit nachgewiesener ursächlicher Mutation und Frauen aus negativ getesteten Familien mit einem Heterozygotenrisiko > 20%, oder einem verbleibenden Lebenszeitrisiko > 30% wird in Deutschland ein strukturiertes Früherkennungsprogramm empfohlen. Außerdem gibt es die Möglichkeit prophylaktischer Operationen zur Risikoreduktion, die im Rahmen einer interdisziplinären Beratung und Betreuung erläutert werden (siehe Kasten 1 - 3, mod. nach Meindl et al, medgen 27:202, 2015).


Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden. Bisher ist ausschließlich die Untersuchung der Gene BRCA1/2 eine Regelleistung der Krankenversicherungen. Die Untersuchung der Gene CHEK2, PALB2 und RAD51C ist fakultativ. Die erweiterte Diagnostik der zusätzlichen fünf Gene kann derzeit nur mit einer Kostenübernahmeerklärung der Krankenkasse oder in speziellen Fällen im Rahmen einer Studie erfolgen.

Literatur

Kast K. et al., J Med Genet 53:465 (2016) / Scalia-Wilbur J. et al., Semin Radiat Oncol 26:3 (2016) / Meindl A. et al., medgen 27:202 (2015) / Muendlein A. et al., J Cancer Clin Oncol 141:2005 (2015) / Minion L. E. et al., Gynecol Oncol 137:86 (2015) / Schol et al, medgen 27:223 (2015) / Antoniou et al, NEngl J Med 371:497 (2014) / Huijts et al, European Journal of Human Genetics 22:46 (2014) / Song H. et al. Hum Mol Genet; 23:4703 (2014) / Antoniou et al, N Engl J Med 371:497 (2014) / Huijts et al, European Journal of Human Genetics 22:46 (2014) / Meindl et al, Medgen 25:259 (2013) / Interdisziplinäre Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie, und Nachsorge des Mammakarzinoms, DKG et DGGG (2012) / TCGA Network Nature, 474:609 (2011)