Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Arrhythmogene Erkrankungen

Dr. rer. nat. Christoph Marschall


Wissenschaftlicher Hintergrund

Zu den arrhythmogenen Erkrankungen zählen zum einen die primären Arrhythmiesyndrome, bei denen es sich um die Ionenkanalerkrankungen des Herzmuskels handelt, und zum anderen die Kardiomyopathien mit Arrhythmierisiko. Die drei häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind das Long-QT-Syndrom (LQTS), das Brugada-Syndrom (BrS) und die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Bei den Kardiomyopathien sind die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) sowie die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVD) von besonderer Bedeutung. Die meisten Formen dieser Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz und variabler Ausprägung. Die wichtigsten ursächlichen Gene sind bereits seit einigen Jahren bekannt. Eine genetische Diagnostik wird in den meisten Fällen als sinnvoll erachtet (s. Ackerman et al, Europace 13:1077, 2011). Sie dient häufig zur Diagnosesicherung, kann aber auch prognostische oder therapeutische Bedeutung haben. Nach Identifikation der ursächlichen Mutation beim Indexpatienten ist die gezielte Analyse der Blutsverwandten von besonderem Nutzen bei den Ionenkanalerkrankungen. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen wird die prädiktive Diagnostik auch bei Minderjährigen uneingeschränkt empfohlen. Bei den Kardiomyopathien hingegen sollte die Indikation zur prädiktiven Diagnostik insbesondere bei Minderjährigen im Rahmen der genetischen Beratung sorgfältig abgewogen werden. Einerseits kann es für die Interpretation einiger Mutationen hilfreich sein, die Segregation in der Familie zu überprüfen. Andererseits ist aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten (Ausnahme: DCM mit LMNA-Mutation) der Nachweis einer Mutation eher belastend.

Die molekulargenetische Diagnostik aller hier verfügbaren arrhythmogenen Erkrankungen basiert auf der DNA-Sequenzierung der bekanntermaßen ursächlichen Gene (Gen-Panel Diagnostik). Die Analyse bzw. die Auswertung der Ergebnisse erfolgt indikationsbezogen und stufenweise. In den letzten Jahren hat sich die Zahl der Gene, die in ursächlichem Zusammenhang mit den arrhythmogenen Erkrankungen stehen drastisch erhöht. Dennoch finden sich bei den Ionenkanalerkrankungen (LQTS, BrS, CPVT) und der ARVD auch bei Analyse aller bekannten Gene 90-95% der Mutationen in wenigen Hauptgenen. Zur Erreichung einer möglichst hohen diagnostischen Sensitivität kann es daher wie beim LQTS sinnvoller sein, die Hauptgene KCNQ1, KCNH2 und SCN5A auch auf große Deletionen zu untersuchen, als möglichst alle bekannten Gene zu analysieren. Hinzu kommt, dass sich aus der Analyse der selten betroffenen Gene oft unklare Ergebnisse oder Zusatzbefunde ergeben. Folglich beschränken sich auch die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik oft auf die Hauptgene. Im Gegensatz zu den Ionenkanalerkrankungen sind die Ursachen der HCM und der DCM noch wesentlich heterogener. Hier bietet sich eine Gen-Panel Diagnostik unter Einsatz von NGS an. Diese Technologie ermöglicht die parallele Analyse von derzeit über 50 kardiologisch relevanten Genen in einem Ansatz. Hierzu zählt auch Titin (TTN), das größte menschliche Gen, das in ca. 25% der DCM-Fälle in ursächlichem Zusammenhang gesehen wird. Allerdings ist die Interpretation der NGS-Ergebnisse nach wie vor eine große Herausforderung. Beispielsweise ist derzeit eine Validierung der TTN-Mutationen durch Segregationsanalysen nötig. Daher sollte die Analyse dieses Gens eventuell auf größere Familien mit mehreren Betroffenen beschränkt bleiben. Der Einsatz von NGS ist in ausgewählten Fällen auch bei den Ionenkanalerkrankungen vorteilhaft, wenn die Differenzialdiagnose schwierig ist und primär mehrere Verdachtsdiagnosen im Raum stehen.

Literatur

Medeiros-Domingo et al, Europace pii: euw098 (2016) / Schulze-Bahr et al, Kardiologe DOI 10.1007/s12181-014-0636-2 (2015) / Mogensen et al, Eur Heart J 36:1367 (2015)/
Abriel et al, Gene 517:1 (2013)/Beckmann et al, pädiat prax 80:31 (2013)/Campuzano et al, J Med Genet 50:280 (2013)/Sik- kema-Raddatz et al, Human Mutat online April (2013)/Kaufman et al. JACC 60:1419 (2012)/Herman et al, N Engl J Med 366:619 (2012)/Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011)/Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010)