Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Thorakale Aortenerkrankungen

Dr. rer. nat. Karin Mayer

TAAD Gen-Panel Diagnostik

Wissenschaftlicher Hintergrund

Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen (TAAD), welche die Aorta ascendens unmittelbar hinter der Aortenklappe (Typ A-Dissektion) oder die Aorta descendens im Bereich der linken Arteria subclavia distal des Aortenbogens (Typ B-Dissektion) betreffen, können in Verbindung mit einem genetisch bedingten Syndrom oder isoliert vorkommen. Etwa 10-20% sind autosomal dominant vererbt, mit reduzierter Penetranz und variabler Expression. TAAD sind sowohl klinisch als auch genetisch heterogen. Zu den syndromalen Aortenerkrankungen zählen:

  • Marfan-Syndrom (MFS; FBN1-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1; TGFBR1-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2; TGFBR2-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3; SMAD3-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4; TGFB2-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5; TGFB3-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom, vaskulärer Typ (vEDS; COL3A1-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom mit periventrikulärer Heterotopie (EDS, PVNH4; FLNA-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom, klassischer Typ (cEDS; COL5A1-Gen, COL5A2-Gen, COL1A1-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom, kyphoskoliotischer Typ (kEDS; PLOD1- Gen)

Darüber hinaus gibt es auch bei weiteren Bindegewebserkrankungen ein Risiko für Aortenaneurysmen und Dissektionen.

Für isolierte familiäre TAAD wurden in Kopplungsanalysen bisher 11 Genorte lokalisiert und neun Gene identifiziert:

  • AAT3 auf Chromosom 3p24-25 (TGFBR2-Gen)
  • AAT4 auf Chromosom 16p13.13-p13.12 (MYH11-Gen)
  • AAT5 auf Chromosom 9q33-q34 (TGFBR1-Gen)
  • AAT6 auf Chromosom 10q22-24 (ACTA2- Gen)
  • AAT7 auf Chromosom 3q21 (MYLK-Gen)
  • AAT8 auf Chromosom 10q11.2-q21.1 (PRKG1-Gen)
  • AAT9 auf Chromosom 12p13.31 (MFAP5-Gen)
  • AAT10 auf Chromosom 5q23.1 (LOX-Gen)
  • AAT11 auf Chromosom 1p33 (FOXE3-Gen)

Für AAT1 auf Chromosom 11q23-24 und AAT2 auf Chromosom 5q13-14 wurde bisher kein Gen identifiziert. Weitere Gene mit Mutationen bei TAAD sind MAT2A und SMAD2, sowie GATA5, NOTCH1 und SMAD6, wobei Veränderungen in den drei letztgenannten Ursachen für eine bikuspide Aortenklappe darstellen.

Oftmals sind Aneurysmen der Aorta ascendens mit einer bikuspiden Aortenklappe assoziiert. Mutationen im NOTCH1-Gen, das für einen Transmembranrezeptor der NOTCH-Siagnaltransduktion codiert, wurden bei maximal 10% der untersuchten Familien mit dominant vererbter bikuspider Aortenklappe (AOVD1) identifiziert. Mutationen in SMAD6 (SMA- and MAD-related Protein 6), das für ein weiteres Molekül innerhalb des Transforming Growth Factor-ß Signalübertragungswegs in der Arterienwand codiert, wurden bisher erst in Einzelfällen mit bikuspider Aortenklappe und Aortenstenose (AOVD2) beschrieben.

Seltene Syndrome mit Risiko für TAAD sind das Arterial Tortuosity Syndrom (ATS; SLC2A10-Gen), die dominante Cutis laxa Typ 1 (ADCL1; ELN-Gen) und die rezessive Cutis laxa Typ 1B (ARCL1B; EFEMP2-Gen). Mutationen in den Genen für die ?1- und ?2-Kette des Typ IV- Kollagens (COL4A1, COL4A2) führen zu intrazerebralen Blutungen. Da die klinische Differenzialdiagnose bei Aortenerkrankungen oft schwierig ist, stellt die genetische Diagnostik mittels NGS eine Möglichkeit der Ursachenfindung dar.

Literatur

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