Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Thorakale Aortenerkrankungen

Dr. rer. nat. Karin Mayer


Wissenschaftlicher Hintergrund

Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen (TAAD), welche die Aorta ascendens unmittelbar hinter der Aortenklappe (Typ A-Dissektion) oder die Aorta descendens im Bereich der linken Arteria subclavia distal des Aortenbogens (Typ B-Dissektion) betreffen, können in Verbindung mit einem genetisch bedingten Syndrom oder isoliert vorkommen. Etwa 10-20% sind autosomal-dominant vererbt, mit reduzierter Penetranz und variabler Expressivität. TAAD sind sowohl klinisch als auch genetisch heterogen. Zu den syndromalen Aortenerkrankungen zählen:

  • Marfan-Syndrom (MFS; FBN1-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 und 2 (LDS1, LDS2; TGFBR1-Gen und TGFBR2-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3; SMAD3-Gen)
  • Loeys-Dietz- Syndrom Typ 4 (LDS4; TGFB2-Gen)
  • Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5; TGFB3-Gen)
  • Vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS Typ IV; COL3A1-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom mit periventrikulärer Heterotopie (EDS, PVNH4; FLNA-Gen)
  • Klassische Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS Typ I/II; COL5A1-Gen, COL5A2-Gen, COL1A1-Gen)
  • Ehlers-Danlos-Syndrom, kyphoskoliotischer Typ (EDS Typ VIA; PLOD1- Gen)

Für isolierte familiäre TAAD wurden in Kopplungsanalysen bisher neun Genorte lokalisiert und sieben Gene identifiziert:

  • AAT3 auf Chromosom 3p24-25 (TGFBR2-Gen)
  • AAT4 auf Chromosom 16p13.13-p13.12 (MYH11-Gen)
  • AAT5 auf Chromosom 9q33-q34 (TGFBR1-Gen)
  • AAT6 auf Chromosom 10q22-24 (ACTA2- Gen)
  • AAT7 auf Chromosom 3q21 (MYLK-Gen)
  • AAT8 auf Chromosom 10q11.2-q21.1 (PRKG1-Gen)
  • AAT9 auf Chromosom 12p13.31 (MFAP5-Gen).

Für AAT1 auf Chromosom 11q23-24 und AAT2 auf Chromosom 5q13-14 wurde bisher kein Gen identifiziert. Weitere Gene mit Mutationen bei TAAD sind MAT2A und SMAD2, sowie GATA5, LOX, NOTCH1 und SMAD6, wobei Veränderungen in den drei letztgenannten Ursachen für eine bikuspide Aortenklappe darstellen.

Seltene Syndrome mit Risiko für TAAD sind das Arterial Tortuosity Syndrom (ATS; SLC2A10-Gen), die dominante Cutis laxa Typ 1 (ADCL1; ELN-Gen) und die rezessive Cutis laxa Typ 1B (ARCL1B; EFEMP2-Gen). Mutationen in den Genen für die α1- und α2-Kette des Typ IV- Kollagens (COL4A1, COL4A2) führen zu intrazerebralen Blutungen. Da die klinische Differenzialdiagnose bei Aortenerkrankungen oft schwierig ist, stellt die genetische Diagnostik mittels NGS eine Möglichkeit der Ursachenfindung dar.

Literatur

Arslan-Kirchner et al, Eur J Hum Genet 24 (2016) / Bowdin et al, Canadian J Cardiol 32:131 (2016) / Guo et al, Am J Hum Genet 93:398 (2013) / Milewicz et al, in: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-