Bei MFS handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung des Bindegewebes mit einer Häufigkeit 1:5.000 – 1:10.000. Molekulare Grundlage des klassischen MFS sind Mutationen in Fibrillin-1. Daher wird MFS auch als Fibrillinopathie bezeichnet. Fibrillin wird von den Fibroblasten sezerniert und ist neben Kollagen und Elastin der wichtigste strukturelle Bestandteil der extrazellulären Bindegewebsmatrix. Durch das weit verbreitete Mikrofibrillensystem im Organismus können Fibrillin-1-Mutationen zu einem breiten Spektrum von klinischen Manifestationen in verschiedenen Organsystemen führen, wobei das Herz- und Gefäßsystem, das Skelett und die Augenbeteiligung (Linsenluxation) im Vordergrund stehen. Für die klinische Diagnosestellung vorliegende charakteristische Haupt- und Nebenkriterien im Skelett und Herz-Kreislaufsystem, den Augen, sowie des Integuments wurden 1996 in der Ghenter Nosologie zusammengefasst. Die altersabhängige Ausprägung einiger Symptome hat die Diagnosestellung bei Kindern oder Jugendlichen oftmals erschwert. 2010 wurde die Ghenter Nosologie revidiert und dabei mehr Gewicht auf die Kardinalsymptome Aortenwurzelaneurysma bzw. -dissektion und Ektopia lentis gelegt, die nun alleine ausreichen, um die klinische Diagnose zu stellen. Alle anderen Organmanifestationen werden als systemische Beteiligung gewertet, wenn ein bestimmter score erreicht wird, wobei unspezifische Symptome im Vergleich zu 1996 herausgenommen wurden. Das Vorliegen einer isolierten Aortenwurzeldilatation bzw. –dissektion in Kombination mit systemischer Beteiligung sichert ebenfalls die Diagnose MFS. Auch der molekulargenetische Befund hat mehr Gewicht bekommen, indem jetzt bei Vorliegen einer isolierten Aortenwurzeldilatation bzw. -dissektion oder einer isolierten Linsenluxation mit dem Nachweis einer Mutation im FBN1-Gen die Diagnose Marfan-Syndrom gesichert werden kann.
Das FBN1-Gen erstreckt sich über 230 Kilobasen genomischer DNA und besteht aus codierenden 65 Exons. Das Protein Fibrillin-1 besteht aus 2871 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von etwa 350 Kilodalton. Bisher sind mehr als 1300 verschiedene Mutationen im FBN1-Gen beschrieben, die über das gesamte Gen verteilt sind. 2/3 aller FBN1-Mutationen verursachen Aminosäureaustausche, etwa 3/4 davon betreffen eine der 43 Kalzium-bindenden (cb), Epidermal Growth Factor (EGF)-ähnlichen Motive. Missense-Mutationen innerhalb verschiedener Domänen des Fibrillin-1 Proteins können sowohl zum klassischen MFS führen, als auch mit milden Phänotypen mit reinen Skelettmanifestationen oder Mitralklappenprolaps assoziiert sein. 20% aller FBN1-Mutationen führen zum translationalen Stop, d.h. zum Abbau der mutanten Transkripte und zur Reduktion der Fibrillin-1-Proteinbiosynthese auf 50%. Diese Mutationen sind sowohl bei Patienten mit klassischem MFS beschrieben als auch bei den alternativen Diagnosen MASS-Phänotyp (Myopie, Mitralklappenprolaps, grenzwertige Aortenwurzeldilatation, Striae und Skelettbeteiligung), Ectopia Lentis Syndrom (ELS) und Mitralklappenprolaps-Syndrom (MVPS). Spleissmutationen (12%) oder Deletionen sind - wenn sie zum Verlust ganzer Exons unter Beibehaltung des Leserasters führen - oft mit besonders schweren Phänotypen assoziiert. Intragene Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen, machen etwa 2% aller Mutationen im FBN1-Gen aus und können mit MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) nachgewiesen werden. In begrenzten Umfang lassen Art und Lokalisation von Mutationen eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu. Am deutlichsten ist ein Zusammenhang zwischen Mutationen in der Region zwischen Exon 24-32 und dem schwer und progressiv verlaufenden neonatalen MFS (nMFS).
Bei Patienten mit klassischem MFS, bei denen die klinische Diagnose anhand der Ghenter Kriterien von 1996 gestellt werden kann, werden in bis zu 95% Mutationen im FBN1-Gen identifiziert. Bei Patienten, die eine Teilsymptomatik eines MFS mit zusätzlichen Merkmalen zeigen (Patienten mit Marfan-ähnlichem Syndrom, MFS2 oder unvollständiger Marfan-Symptomatik), und bei denen keine Mutation im FBN1-Gen nachgewiesen werden kann, können in 5-25% Mutationen in den Genen für die Rezeptoren des Transforming Growth Factor Beta (TGFBR1- bzw. TGFBR2-Gen) identifiziert werden.
