Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom

Dr. med. Sandra Wilson, Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) sind Proteinkomplexe der Plasmamembran, die  Glycoproteine an der Zelloberfläche verankern. Defekte des GPI-Ankers und dadurch verursachte Störungen der GPI-verankerten Proteine stellen eine spezielle Untergruppe der Glykosilierungsstörungen (CDG-Syndrome - Congenital Disorders of Glycosylation) dar.

Einige der ersten Erkrankungen, bei denen Defekte in GPI-Anker-assoziierten Genen identifiziert wurden, gehören zur Gruppe der „Hyperphosphatasie mit mentaler Retardierung“, so zum Beispiel die ursprünglich als Mabry-Syndrom bezeichnete Erkrankung, mit Symptomen einer schweren Entwicklungsstörung mit muskulärer Hypotonie und auch Epilepsie, fazialen Dysmorphien wie Mittelgesichtshypoplasie und Hypertelorismus, hypoplastischen distalen Phalangen der Finger und Zehen, sowie dem Leitsymptom einer persistierenden isolierten Hyperphosphatasie. Bei dieser Gruppe der  GPI-Anker-Defekte führen spezifische Veränderungen des GPI-Ankers dazu, dass unter anderem die Alkalische Phosphatase (AP), die normalerweise an GPI-Ankern an der Plasmamembran verankert wird, in größeren Mengen frei im Blut vorkommt und somit zum veränderten Serumparameter einer „erhöhten“ alkalischen Phosphatase, d.h. „Hyperphosphatasie“ führt. Diese „Hyperphosphatasie“ ist eines der Leitsymptome dieser Gruppe der schweren Entwicklungsstörungen. Je nach Art und Lokalisation der verschiedenen GPI-Anker-Defekte, können derartige wegweisend Veränderungen von Serumparametern vorliegen, bei anderen Lokalisationen der zugrundeliegenden Störung der GPI-Anker-Synthese oder Funktion können diese Hinweiszeichen auf einen Defekt der GPI-Anker jedoch auch völlig fehlen, was die Diagnostik in diesen Fällen erschwert. Typische Symptome vieler GPI-Anker-Defekte sind schwere Entwicklungsstörungen, Epilepsien, z.T. angeborene Organfehlbildungen und faziale Dysmorphien. In den letzten Jahren wurden bereits verschiedenste Gene identifiziert, die zu einer Störung des Mechanismus der GPI-Anker-Synthese bzw. Funktion führen. Bei einigen dieser Erkrankungen finden sich Auffälligkeiten der Serumparameter, beispielsweise der alkalischen Phostphatase, wie bei der Gruppe der Hyperphosphatasie mit mentaler Retardierung, bei anderen Erkrankungen fehlen derartige wegweisende Hinweise durch auffällige Serumparameter. Die meisten GPI-Anker-Defekte folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang.

Mittels Next Generation Sequencing (NGS) besteht nun die Möglichkeit, bei entsprechendem klinischen Verdacht, durch eine erweiterte Diagnostik (Gen-Panel Analyse) im Einzelfall zur Diagnose und damit zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko zu kommen.

Literatur

Makrythanasis et al 2016 Am J Hum Genet 98:615-26 / Murakami et al. 2012 J Biol Chem 287:6318-25 / Krawitz et al. 2010 Nat Genet 42:827-829